近日，动物重要疫病与人兽共患病协同创新中心、兽医学院王志强教授研究团队在国际知名期刊《Journal of Hazardous Materials》上发表了题为《Sodium dehydroacetate confers broad antibiotic tolerance by remodeling bacterial metabolism》的研究论文。

   日益严重的细菌耐药性问题正严重威胁着人类健康及公共卫生系统。其中，病原菌通过耐药基因水平转移或染色体突变而获得对抗生素的耐药性，是导致抗生素治疗失败的主要原因之一。同时，近年来越来越多的研究表明，一种新型的抗性机制—抗生素耐受性，也会显著降低抗生素疗效。与抗生素耐药性不同的是，耐受性的形成不依赖于耐药基因的获得，而是指细菌在不改变药物最小抑菌浓度（MIC）的情况下，通过调整自身细胞内的代谢水平来获得对外界药物的抵抗能力。目前，这种表型耐药而基因型不耐药的菌株在临床上由于缺乏标准的检测方法，因此往往容易被忽视。但是研究表明，抗生素耐受性不仅是导致慢性和反复性感染的重要原因，而且能够促进耐药性的发展和进化。然而，目前对于抗生素耐受性产生的原因以及可能的外界诱导因素仍然缺乏足够的了解。

脱氢乙酸钠（DHA-S）是世界卫生组织（WHO）和联合国粮农组织（FAO）认可的一种安全新型的食品防腐剂，其被广泛应用于加工食品如面包、糕点、月饼、熟肉及腌菜，以及化妆品等产品中。在我国食品添加剂的标准中，在食品中允许添加的最高浓度为1.0 g/kg。然而，DHA-S在食品工业中的大量使用引起的潜在健康风险仍有待进一步评估。已有研究表明，DHA-S会导致小鼠和大鼠体重减轻，多器官出血，甚至心脏衰竭；也有研究表明DHA-S可以抑制斑马鱼黑色素的生成，延缓胚胎发育，降低孵化率，导致心包水肿及脑出血，最终使斑马鱼死亡。本研究主要探究了DHA-S与抗生素耐受性形成的关系及潜在的分子机制。

   通过体外杀菌实验发现，亚抑菌浓度的DHA-S与病原菌的共培养显著降低了病原菌对多种杀菌抗生素的敏感性，且呈现剂量依赖性，但对于抑菌抗生素的敏感性影响不大。然而，MIC测定结果表明细菌与DHA-S共培养后细菌对抗生素的MIC值并未改变。基因组测序表明细菌与DHA-S共培养后的没有非同义突变的出现。基于此，我们推断DHA-S诱发了抗生素耐受性的形成而非可遗传的耐药性突变。在大蜡螟和小鼠感染模型中，我们发现提前给予DHA-S处理的动物，在后续的抗生素治疗中表现出更低的存活率，表明抗生素的体内有效性受到削弱。

   接着，基于RNA-seq、代谢流分析、酶活性分析、基因敲除等试验技术和方法，我们进一步解析了DHA-S诱导抗生素耐受性的分子机制：（1）DHA-S抑制了三羧酸循环中α-酮戊二酸脱氢酶活性，阻止了α-酮戊二酸向琥珀酸的转化；该过程诱导了细菌代谢中的乙醛酸分流，导致氧化还原反应中电子供体NADH降低，最终抑制了细菌细胞的呼吸；（2）DHA-S促进超氧化物歧化酶等抗氧化酶的活性，增强了细菌抗氧化防御；同时增强了细菌外排泵的功能，减少抗生素胞内累积，减轻氧化损伤。这些分子机制共同作用导致细菌对抗生素耐受性的形成以及抗生素疗效的下降。

综上，该研究不仅阐明了DHA-S在细菌感染性疾病治疗中的潜在危害，而且揭示了抗生素耐受性和细菌代谢之间的关系，为抗生素耐受性的形成及防控策略提供了新的见解。

兽医学院（比较医学研究院）刘源教授为论文的第一作者，王志强教授和刘源教授为论文的共同通讯作者。扬州大学为论文唯一单位。该成果得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。